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因核心產品PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體KN046肺癌適應證臨床試驗數據不及預期，港股創新藥企康寧杰瑞制藥（09966.HK）股價重挫。繼5月18日下跌超18%后，5月19日，康寧杰瑞盤中一度跌近20%，最終報收9.280港元/股，跌14.233%，本周已累計下跌34%。

5月19日早間，康寧杰瑞發布公告稱，由于OS（總生存期）暫未達到統計學顯著性差異，KN046-301近期未能成功完成揭盲。實際上，早在公告披露前一天，相關投資者會議紀要已在網絡上流傳，繼而引發康寧杰瑞股價提前閃崩。

就KN046-301未能成功完成揭盲這一結果，康寧杰瑞創始人、董事長徐霆對時代財經表示，“談不上失望”。但他同時強調，“創新藥研發充滿了變數。這對于我們也是教訓，需要管理好預期，避免這種突發情況。另外在投資人溝通和信披上也需要改善。”

上市近4年，康寧杰瑞仍未實現盈利，目前僅有恩沃利單抗注射液（KN035，商品名：恩維達）一款產品實現商業化。作為康寧杰瑞的拳頭產品，KN046被寄予幫助公司加速自我造血的厚望。康寧杰瑞曾在2022年年報中明確表述，KN046的NDA申請（新藥申請）預計將于2023年提交。

如今，這一預期能否最終實現被打上了問號。

拳頭產品上市驟添變數

康寧杰瑞成立于2008年，先后致力于凝血VIII因子等生物類似藥、創新腫瘤藥的研發、生產和商業化，是國內最早做雙特異性抗體平臺的生物藥企之一。2019年，公司通過港交所18A章節規則登陸港股，目前已聚焦腫瘤領域布局了13條產品管線，其中恩沃利單抗注射液于2021年年底獲批上市，是全球唯一可皮下注射的PD-L1抑制劑。

本次事件涉及的KN046是康寧杰瑞自主研發的全球性首創PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體，同時靶向具有明顯結構差異的PD-L1及CTLA-4，可改變腫瘤微環境的定位及減少脫靶毒性。

而KN046-301則是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，旨在評估KN046聯合含鉑化療治療晚期不可切除或轉移性鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效及安全性。

目前，KN046已在澳大利亞、美國和中國開展覆蓋非小細胞肺癌、胰腺癌、胸腺癌、肝癌、食管鱗癌、三陰乳腺癌等10余種腫瘤的20多項不同階段臨床試驗。美國食品藥品監督管理局（FDA）在基于澳大利亞和中國取得的臨床試驗結果后，批準了KN046在美國直接進入Ⅱ期臨床試驗，并于2020年9月授予KN046用于治療胸腺上皮腫瘤的孤兒藥資格。

徐霆曾在今年3月接受時代財經獨家專訪時表示，KN046非小細胞肺癌、胰腺癌兩個適應癥三期臨床將在今年結束，預計2023年三季度可以在中國申報上市。

但KN046-301未能成功完成揭盲打破了上述預期。

“KN046-301的產品后續進展會有延遲，至于延遲多久很難確定，應該會推后到年底。”徐霆對時代財經稱，“這是新藥研發的必然規律。不過我們對自己的產品還是充滿了信心。”

康寧杰瑞在公告中表示，獨立數據監察委員會建議，研究繼續進行并進一步收集后續的OS數據，直至最終OS分析。另外，KN046的其他臨床試驗或公司其他候選藥物的開發進展將不會受到影響。

針對下一步，徐霆表示，上述藥物中期分析能達到終點是超預期，后續會繼續完成相關臨床試驗。同時，將扎實推進KN046胰腺癌適應癥的三期，解決未滿足臨床需求。以及，推進HER2雙特異性抗體注射液（研發代號：KN026）的三期、包括雙抗-ADC在內的其他管線中的創新藥物。

雙抗賽道內卷升級

康寧杰瑞KN046的上市前景驟添變數，其所在的雙抗藥物賽道競爭也日趨激烈，已有數十家創新藥企同場廝殺。

雙抗，又稱為雙特異性抗體，是指能同時特異性結合兩個抗原或抗原表位的人工抗體。它通過細胞融合或重組DNA技術制備實現，是當下抗體工程領域的研究熱點，主要應用于腫瘤治療及自身免疫病等領域中。

繼PD-(L)1 單抗成為創新藥領域“卷王”之后，雙抗又成為各家藥企“內卷”的領域之一。

據動脈網報道，在國內，已經有超30家生物醫藥企業布局雙抗藥物管線，共有300余款雙抗在研藥物，近100款雙抗藥物進入臨床試驗階段。除了康寧杰瑞，康方生物（00926.HK）、百濟神州（688235.SH，06160.HK，BGEN.US）、恒瑞醫藥(600276)（600276.SH）、信達生物（01801.HK）、澤璟制藥（688266.SH）等藥企均已殺入“雙抗江湖”中。

其中，2022年6月29日，康方生物PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利單抗（AK104）獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市，用于治療既往接受含鉑化療治療失敗的復發或轉移性宮頸癌患者，該藥品也成為中國首個獲批上市的雙抗藥物。

除了卡度尼利單抗外，據生物醫藥全球交易與資訊平臺bioSeedin柏思薈不完全統計，截至2022年12月，國內還有10余款雙抗藥物進入III期臨床階段，包括康寧杰瑞的KN046、康方生物的AK112、百濟神州的ZW25等。

盡管雙抗藥物研發進展如火如荼，但在醫藥資本寒冬的大背景下，如何能在發展的過程中不被淘汰，實現可持續發展，也是眾多入局雙抗藥物研發的藥企需要思考的問題。

“創新藥發展的過程中，肯定是機遇與挑戰并存的。在當下整個資本收縮與寒冬的過程中，各個藥企都在向著創新的道路上走，而做創新藥，做first in class（全球首創新藥）必然是有挑戰的。”在第十屆北京亦莊京津冀生物醫藥產業大會分論壇“新型雙抗藥物開發”上，諾納生物CTO何云表示。

新藥研發九死一生，試驗的失敗、達不到主要終點、次要終點或者揭盲未成功等并非偶發情況。

醫藥魔方DeepMed數據庫匯總的數據顯示，截至2022年12月，腫瘤學領域發表在期刊中的失敗案例研究共有274篇，其臨床結果為非優、非劣、相似、不佳或終止。另據藥融云數據庫統計信息，2023年1月已經有5項臨床試驗失敗的經典案例，這些失敗的臨床試驗案例不乏來自強生、諾華、默沙東等跨國大藥企。

對于大企業而言，臨床試驗出現危機意味著項目延遲或終止，但對中小企業來說，其影響的更可能是企業的生死存亡。

“一是要厘清為何要做雙抗，這是基礎；二是要將結構設計講清楚。”北京比洋生物總經理胡品良在上述分論壇中表示，“尤其是我們這種特別小的企業，資金也缺乏，資源也缺乏。只有把創新做好，把結構設計講通，才是最好的一條路。”

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